kombinatorická chémia

kombinatorická chémia — smer aplikovanej chémie využívajúci poznatky kombinatoriky na plánovanie postupu syntézy veľkých sérií štruktúrne podobných zlúčenín pri hľadaní nových látok s požadovanou biologickou, katalytickou alebo inou aktivitou.

Kombinatorická chémia sa začala rozvíjať po objave metódy syntézy peptidov na polymérnom nosiči (R. B. Merrifield, 1963). Pri syntéze peptidov sa po naviazaní prvej aminokyseliny nosič rozdelí na niekoľko častí, ktoré sa nechajú reagovať s rôznymi aminokyselinami. Naviazaním rôznych aminokyselín na jednotlivé časti nosiča a následným spojením alebo zmiešaním nosičov nesúcich rozdielne peptidové reťazce a ich ďalšími reakciami s rovnakou aminokyselinou možno jednoducho pripraviť veľmi veľký súbor, tzv. knižnicu chemických zlúčenín (angl. chemical library), v danom prípade peptidov. Napr. z troch rôznych aminokyselín sa už po dvoch syntetických cykloch (reakciách súvisiacich s vytvorením chemickej väzby aminokyseliny s nosičom, resp. s už naviazanou aminokyselinou) získa 9 možných dipeptidov, po treťom cykle 27 tripeptidov a po štvrtom cykle až 81 tetrapeptidov. Neskôr sa metódy kombinatorickej chémie začali aplikovať aj na získavanie knižníc nízkomolekulových zlúčenín, pri ktorých vytváraní môže jedna zlúčenina reagovať s celým radom reaktantov rovnakého typu. Napr. ak aromatický aldehyd reaguje s rôznymi aromatickými β-ketoestermi (Knoevenagelova kondenzácia), vznikne zmes produktov, nenasýtených ketoesterov, ktoré môžu priamo v zmesi reagovať s amínom za vzniku knižnice nenasýtených ketoamidov. Zlúčeniny v knižnici môžu byť v závere syntézy identifikované alebo sa môže ponechať zmes neidentifikovaných produktov. Iná možnosť je, že sa pôvodná zmes ketoesterov podrobí testovaniu, určí sa najaktívnejší ketoester, ktorý sa použije ako východisková látka v reakcii s rôznymi amínmi (opäť v jednej banke), a získa sa knižnica nových ketoamidov.

Syntéza veľkých sérií zlúčenín (často ako zložiek zmesi) metódami kombinatorickej chémie si vyžiadala aj nové postupy v biologickom testovaní. Začali sa používať metódy umožňujúce rýchlo orientačne otestovať veľké série (stovky až tisíce) zlúčenín (angl. high-throughput screening), ako aj metódy vyhľadávania najúčinnejších látok v zmesi. Knižnice chemických zlúčenín môžu mať aj virtuálnu podobu, keď sa veľké série látok generujú len pomocou počítača na základe databázy dostupných stavebných blokov či obmenou veľkého množstva možných substituentov v rôznych polohách na základnom skelete. Aktivita takýchto virtuálnych štruktúr sa takisto posudzuje pomocou počítačov, napr. s využitím metód založených na kvantitatívnych vzťahoch medzi štruktúrou a aktivitou (metódy QSAR, angl. Quantitative Structure-Activity Relationships).